Исследование направлено на то, чтобы держать болезнь под контролем и, как следствие, сохранить зрение пациентов.
«Болезнь Штаргардта — редкое заболевание глаз, которое поражает как детей, так и взрослых и во многих случаях приводит к слепоте. У него есть несколько различных разновидностей, и новые исследования показывают, что каждая из них требует немного разного терапевтического подхода. Это ключевое открытие может способствовать разработке эффективных методов борьбы с этим неизлечимым на сегодняшний день заболеванием», — говорят в Институте физической химии (ИПХ ПАН).
Исследования, проведенные при участии ученых Международного центра глазных исследований (ICTER) при ИХФ ПАН, в том числе: Д-р Марцин Табака, д-р Анджей Фойк, д-р Дамиан Панас, д-р Ягода Плашкевич и д-р Катажина Кордецка в сотрудничестве с Центром исследований трансляционного зрения Глазного института Гэвина Герберта (CTVR) из Калифорнийского университета в Ирвине, Калифорния, под руководством руководство проф. Кшиштофа Пальчевского, привело к публикации в PNAS.
Как пояснили ученые в материалах для прессы, при этом заболевании в начале у пациентов наблюдается внезапная потеря остроты и центрального зрения. Расстройства прогрессируют, часто затрудняя нормальное функционирование, в том числе: чтение или распознавание лиц. Для многих людей просто смотреть на источник света болезненно. Через некоторое время заболевание может стабилизироваться, но зачастую поражение макулы оказывается настолько значительным, что наступает потеря зрения.
Это расстройство поражает 1 из 10 000 человек. человек, чаще всего детей в возрасте от 8 до 12 лет. Лекарства от этой макулярной дистрофии не существует, но понимание механизмов, которые происходят в фоторецепторах во время заболевания, имеет решающее значение для потенциальных терапевтических вмешательств (несколько препаратов проходят испытания). Оказывается, разные типы болезни Штаргардта, хотя и имеют схожую причину, по-разному реагируют на разные классы лекарств.
Болезнь Штаргардта – это не просто одно заболевание
Исследователи объясняют, что липиды являются важным компонентом биологической активности и физиологии большинства клеток организма, и, в частности, они играют ключевую роль в функционировании сетчатки. Подтверждено, что нарушение липидного гомеостаза встречается при различных дегенеративных заболеваниях сетчатки, хотя о липидном профиле сетчатки в норме и при заболевании до сих пор мало что известно.
Болезнь Штаргардта характеризуется накоплением в пигментном эпителии сетчатки неразлагаемого производного зрительного пигмента — липофусцина, что вызывает его атрофию. С момента первого описания болезни Штаргардта до недавнего времени ее диагноз основывался на оценке фенотипа при осмотре глаз, но с появлением генетического тестирования картина заболевания стала более полной.
То, что первоначально считалось одним заболеванием, на самом деле, вероятно, представляет собой как минимум три варианта (STGD1, STGD4, STGD3), каждый из которых связан с разными генетическими изменениями. Поэтому чрезвычайно сложно четко определить, что такое болезнь Штаргардта, не говоря уже о возможных методах лечения.
По оценкам исследователей, наиболее распространенная форма болезни Штаргардта – STGD1 – вызвана биаллельными вариантами гена Abca4 (т.е. аутосомно-рецессивным), и их точный генотип (т.е. комбинация обоих вариантов) имеет большое значение для прогнозирования возраста начала заболевания. и его прогрессирование. Аллели Abca4 переносят 5-10%. популяции, а различные комбинации генов влияют на возраст начала и тяжесть самого заболевания. Тяжесть заболевания обратно пропорциональна функции этого гена.
Терапевтические надежды
Новое исследование открывает окно в потенциальный терапевтический механизм, связанный с препаратами, снижающими уровень липидов. Хотя лечения болезни Штаргардта не существует, ведется работа над несколькими методами лечения, направленными на ограничение или полную остановку прогрессирования этого заболевания.
Команды проф. Пальчевски из CTVR и ICTER решил исследовать две альтернативные мышиные модели дефицита гена ABCA4, чтобы выяснить, может ли каждый случай потребовать другого терапевтического подхода для стабилизации здоровья сетчатки. Мыши по-разному реагировали на препарат, снижающий содержание церамидов, и на иммуномодулирующий препарат. Было обнаружено, что две мышиные модели имеют разные уровни исходного клеточного стресса и передачи сигналов, которые усугубляются на ранних стадиях светоиндуцированной дегенерации сетчатки. Самое главное, что эти побочные эффекты можно облегчить профилактически с помощью иммуномодулирующего препарата, «замедлив» тем самым течение болезни Штаргардта.
«Наше фенотипическое сравнение двух разных моделей мышей с мутацией Abca4 проливает свет на потенциальные терапевтические варианты, ранее не изученные при лечении болезни Штаргардта, и обеспечивает альтернативный тест для оценки эффективности генной терапии», — говорит доктор Марцин Табака, руководитель группы ICTER по вычислительной геномике, цитируется в пресс-релизе.
В более раннем исследовании, также опубликованном в PNAS, изучались молекулы, которые активируют биологические механизмы устойчивости к стрессу. Это, в свою очередь, может привести к разработке нового класса фармацевтических препаратов, так называемых препараты, повышающие стрессоустойчивость (SRED), имеющие потенциально широкую клиническую значимость для борьбы с патологическими изменениями сетчатки, а не только с болезнью Штаргардта.
Последнее исследование обосновывает необходимость использования трансгенных нокаутных линий мышей, которые имеют мутации, аналогичные человеческим. Это также служит предвестником принятия этих моделей для тестирования методов редактирования генома, которые могут точно корректировать генетические мутации. Благодаря этим усилиям болезнь Штаргардта, считающаяся сегодня «неизлечимой», может стать заболеванием, которое можно контролировать и, следовательно, сохранить зрение.
Подробнее об описанных исследованиях, биохимии болезни Штаргардта и деятельности Международного центра глазных исследований – на сайте МПК ПАН.
Наука в Польше
кол/ агт/
