Синдром Барта поражает мальчиков – они страдают от серьезных проблем, в том числе: с сердцем, скелетными мышцами, нормальным процессом роста и нервной системой. Девочки могут быть только бессимптомными носителями. Заболевание встречается один раз на 400 000. рождения и развивается преимущественно в первом десятилетии жизни. К характерным чертам детской внешности относятся глубоко посаженные глаза, выступающие щеки, высокий лоб и оттопыренные уши. Заболевание также вызывает зрительные, пространственные и математические трудности. Прогноз больных очень плохой. Хотя первый случай был описан в 1983 году командой голландского учёного Питера Барта, эффективного препарата до сих пор не найдено. Терапия пациентов включает лечение симптомов.
Университет Николая Коперника заявил о своих надеждах на создание лекарства. Международная исследовательская группа с участием доктора хаб. Каролина Микульска-Руминска с факультета физики, астрономии и прикладной информатики Университета Николая Коперника открыла механизм, ответственный за возникновение и развитие заболевания. Ученые выбрали химическое соединение, которое можно будет ввести в клинические испытания на пациентах с синдромом Барта.
Группа из почти 40 исследователей решила всесторонне изучить эту тему. Начиная от биохимических и биофизических экспериментов, посредством компьютерного моделирования, и заканчивая испытаниями на животных и исследованиями на биоптатах пациентов с синдромом Барта. Проф. Каролина Микульска-Руминска отвечала за выяснение молекулярных механизмов, лежащих в основе заболевания, с помощью компьютерного моделирования.
«При синдроме Барта мы имеем дело с мутацией Х-хромосомы, а именно гена TAZ. Это ген, который кодирует тафазин — белок, который принимает участие в метаболизме липидов, в частности кардиолипина», — поясняет биофизик. Он подчеркивает, что кардиолипины очень важны – они встречаются в митохондриях, то есть на наших «энергетических фабриках», приводя в действие многие процессы в организме.
"Если мы имеем дело с мутациями тафазина, кардиолипины не производятся, а вместо них накапливаются монолизокардилипины, то есть кардиолипины без одной ацильной цепи. И тогда у нас возникает серьезная проблема, потому что кардиолипины влияют на функции сотни других митохондриальных белков", - поясняет профессор. . Каролина Микульска-Руминская. Он добавляет, что кардиолипины создаются, среди прочего, из монолизокардиолипинов. с тафазином. При синдроме Барта наблюдается накопление монолизокардиолипинов и дефицит кардиолипинов.
«Нам удалось определить, что монолизокардиолипины, то есть более бедная версия кардиолипинов, связываются с цитохромом с. Это очень важный белок, отвечающий, среди прочего, за клеточное дыхание, а также участвующий в запрограммированной гибели клеток. Мы обнаружили, что монолизокардиолипин, объединив взаимодействует с цитохромом с, изменяет его функции, (...) комплекс начинает действовать как механизм, создающий «токсичные фосфолипиды», которые начинают негативно влиять на скелетные мышцы, сердце и мозг. Итак, мы доказали, что именно этот комплекс. — Монолизокардиолипины с цитохромом С — это основа, начало синдрома Барта», — говорит профессор Университета Николая Коперника.
Команда также определила конкретное химическое соединение, которое блокирует комплекс цитохрома С с монолизокардиолипином. Проф. Микульска-Руминьска показала, как работает этот процесс, с помощью компьютерной модели. По оценкам исследователя, это позволило лучше понять молекулярную основу тестируемой системы, что необходимо для разработки эффективного лекарства.
Статья, в которой представлены результаты исследования «Аномальная пероксидазная активность цитохрома с — основная патогенная мишень при синдроме Барта», опубликована в журнале «Nature Metabolism».
Источник иллюстрации: Университет Николая Коперника.
Описание иллюстрации: Компьютерное моделирование, показывающее на молекулярном уровне взаимодействие монолизокардиолипина с цитохромом с, приводящее к разрыву связи между железом гемовой группы и метионином 80 (М80) и переходу цитохрома в пятикоординированную форму, активируя аномальная функциональность белка, т.е. способность перекисать полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). Дополнительно (синим цветом) показаны лизины, положительно заряженные аминокислоты, которые позволяют цитохрому с прикрепляться к липидной мембране (оранжевым цветом).
Наука в Польше
цвет/бар/
