Как сообщается в заявлении, отправленном в ППА, группа под руководством проф. Яцек Джемилити из Центра новых технологий Варшавского университета (CeNT) и доктор хаб. Джоанна Ковальска с физического факультета Варшавского университета в сотрудничестве с командой Варшавского медицинского университета и дочерней компанией UW ExploRNA Therapeutics разработала совершенно новую модификацию мРНК, которая, по мнению ее создателей, «Может стать прорывом в современной медицине».
Благодаря открытию станет возможным дальнейшее развитие современной таргетной терапии на основе технологии мРНК, включая лечение редких заболеваний и разработку противораковых вакцин.
Результаты исследования были опубликованы в журнале Американского химического общества и недавно появились на его обложке.
«Благодаря этой технологии мир медицины может подумать о гораздо более широком применении мРНК», — подчеркивает профессор. Яцек Джемилити. — Мы уже говорим не просто о производстве вакцин против Covid, которые кажутся простейшим применением технологии мРНК. Такая эффективно транслируемая молекула мРНК может быть использована для разработки новых противораковых методов лечения и лечения редких заболеваний и различных генетических заболеваний».
Исследователи из Варшавского университета искали модификацию молекулы мРНК, которая позволила бы получать как можно больше терапевтического белка с минимально возможной дозой мРНК. Поэтому они предложили модифицировать 5'-конец мРНК, который является крайним фрагментом цепи РНК. Это изменение касается положения, которое довольно часто само по себе подвергается естественным модификациям и включает метилирование аденозина в положении N6.
Как поясняют авторы, это так называемая посттранскрипционная модификация, поскольку она происходит в клетках после биосинтеза мРНК. Это обратимо, и в клетках организма есть фермент, который может его удалить (FTO). Функция этой природной модификации пока неизвестна, но исследования показывают, что ее присутствие связано с большей продуктивностью мРНК.
Теперь ученые из Варшавского университета заменили метильную группу на гораздо более крупную бензильную группу. Оказалось, что по свойствам мРНК она прекрасно имитирует природную модификацию, но не удаляется ферментом FTO. Благодаря этому синтетическая мРНК имеет гораздо более высокую продуктивность, которую фермент FTO не может обратить вспять.
На практике белок, созданный на основе такой модифицированной мРНК, производится в гораздо больших количествах.
Свою модификацию исследователи назвали AvantCap (полное название — m6Am-cap–m7GpppBn6AmpG).
«Изменение, которое мы внесли, предполагает присоединение бензила к определенной точке на одном из концов мРНК, так называемой кепке. Бензил присоединяется к характерному сайту, где природные ферменты модифицируют мРНК, добавляя к ней метильную группу после синтеза мРНК. Эти природные модификации мРНК обратимы и могут быть удалены. Вдохновленные биологией, мы решили навсегда модифицировать мРНК в этом положении, исследуя, как это повлияет на свойства мРНК», — объясняет доктор Марцин Варминьский, один из авторов публикации в Журнале Американского химического общества. .
В ходе исследований выяснилось, что молекула мРНК с модификацией AvantCap в некоторых системах до 6 раз продуктивнее, чем без нее. Это означает, что, например, в случае вакцин против COVID-19, основанных на технологии мРНК, новая технология может создать в шесть раз больше терапевтического белка, чем это происходит в настоящее время. Благодаря этому более сильный терапевтический эффект в организме можно было достичь при гораздо меньшей дозе препарата.
Интересно, подчеркивают авторы решения, в определенных конкретных условиях эта разница может быть еще больше — даже в 100 раз. Однако механизм, с помощью которого может быть достигнуто столь эффективное производство белка благодаря введенной модификации, еще полностью не объяснен.
«Это очень интересное явление, но еще не полностью объясненное», — говорит доктор Хаб. Джоанна Ковальска. - Мы знаем, что определенные естественные модификации, которые происходят после транскрипции мРНК в клетках, придают молекулам более высокий приоритет в трансляции. Такие молекулы при определенных условиях декодируются более эффективно, что приводит к увеличению выработки определенных типов белков. Наша модификация, похоже, дает такой результат — молекулы получают приоритет в очереди на производство белка».
«Возможно, мРНК становится устойчивой к действию какого-то фермента, подавляющего ее необычайную биологическую активность, но для проверки этого необходимы дальнейшие исследования. Самое главное, что в результате модификации мы получили молекулу мРНК с очень интересными терапевтическими свойствами», — добавляет он.
Что важно для фармацевтического сообщества, наблюдаемые свойства мРНК, модифицированной с помощью AvantCap, сильнее после введения живым организмам (мышам), чем в клеточных линиях, выращенных in vitro. Исследователи также доказали, что введение мышам, страдающим этим раком, мРНК, кодирующей белок, характерный для рака (так называемый антиген), приводит к значительному торможению развития опухоли. Однако подтверждение этого в человеческом организме потребует чрезвычайно дорогих и длительных клинических испытаний.
Описанное открытие является результатом нескольких лет академического сотрудничества Варшавского университета, Варшавского медицинского университета и ExploRNA — дочерней компании университета, основанной проф. Яцек Джемиелити и его коллеги.
Профессор подчеркивает, что без этого сотрудничества и взаимного дополнения компетенций открытие столь важного значения было бы невозможно. "Без сомнения, это был самый сложный и дорогостоящий проект в моей научной карьере", - подчеркивает он. - Лично мне важно доказать, что научные исследования не обязательно должны быть компромиссом между полезностью и научным качеством. Напротив, существует идеальная синергия в академическом сотрудничестве и целях биотехнологической компании».
«С одной стороны, благодаря сотрудничеству академии и компании мы можем выйти за рамки ограничений, с которыми мы сталкиваемся в академической команде, создавая еще лучшую науку. С другой стороны, разрабатывая высокоразвитые технологии, полученные непосредственно в результате научных исследований, компания получает значительное преимущество перед конкурентами, а полученные результаты почти наверняка найдут практическое применение и послужат обществу. Следует признать, что предстоит еще пройти долгий путь, требующий, среди прочего, зрелая система финансирования этого вида деятельности, но я верю, что это произойдет", - говорит профессор. Джемилити.
Открытие поляков уже защищено патентной защитой и лицензировано Варшавским университетом компании ExploRNA, которая занимается дальнейшим развитием технологии и ее внедрением на практике (PAP).
Катажина Чехович
кап/ агт/
